朱书+王育才NBE：巧妙包裹抗生素，效果大增，伤菌大减！ | 热心肠日报

今天是第2228期日报。

朱书+王育才Nature子刊：新型口服递送载体，防止抗生素“误伤”肠道菌群

Nature Biomedical Engineering[IF:29.234]

① 基于葡萄糖转运体SGLT1在小肠特异性高表达的特点，设计糖基化修饰的阳离子纳米载体（PGNPs），PGNPs能有效穿过黏液层并通过葡萄糖-SGLT1结合介导的转运作用，实现在小鼠近端小肠的高效吸收；② 用PGNPs递送多种口服抗生素，能明显提高其生物利用度、增加血液浓度，增强对肺部和全身病菌感染的疗效；③ PGNPs还大幅减少了抗生素在肠道和粪便中的残留，大大减轻了对小肠和大肠菌群的不良影响，降低抗生素相关菌群失调的疾病风险（如代谢综合征和条件致病菌感染）和抗生素耐药基因在菌群中的积累。

Glucosylated nanoparticles for the oral delivery of antibiotics to the proximal small intestine protect mice from gut dysbiosis
07-07, doi: 10.1038/s41551-022-00903-4

【主编评语】抗生素是人们应对细菌感染的有效武器，然而，频繁使用口服抗生素可引起肠道菌群失调，菌群多样性丧失，从而增加多种疾病风险以及耐药细菌的出现。如何能够避免抗生素对正常肠道菌群的“误伤”，是亟需解决的重大课题。Nature Biomedical Engineering最新发表了来自中国科学技术大学生命科学与医学部朱书教授与王育才教授团队的研究成果，设计合成了一种新型口服递送载体，并在小鼠中证实这种载体能促进抗生素在小肠中高效吸收，增强药物疗效，有效防止抗生素进入大肠，大大降低对肠道菌群的破坏作用以及由此造成的疾病风险和抗生素耐药基因的积累。该成果具有很强的转化前景，期待早日实现临床应用。（@mildbreeze）

郑州大学Science子刊：精准靶向大肠癌的口服药物递送系统

Science Advances[IF:14.957]

① 建立一种基于生物趋化性引导的自热泳纳米递送系统（BCTN），用以实现靶向结直肠癌（CRC）病灶的精准药物递送；② BCTN外部包裹的金黄色葡萄球菌膜可帮助其准确靶向CRC炎症环境，定位在CRC部位后，BCTN由于其非对称的铂喷涂，可在近红外激光作用下通过自热泳作用自主运动穿透黏液层，再经葡萄糖转运体途径跨越肠上皮并被CRC细胞摄取；③ CRC小鼠中，BCTN可提高抗肿瘤药顺铂的口服生物利用度，肿瘤抑制率达99.1%。

Biological chemotaxis-guided self-thermophoretic nanoplatform augments colorectal cancer therapy through autonomous mucus penetration
06-29, doi: 10.1126/sciadv.abn3917

【主编评语】口服药物递送系统在治疗结肠直肠癌（CRC）方面有很大的潜力。然而，如何精准、高效地将药物递送到CRC肿瘤细胞中，目前仍面临很大困难。Science Advances近期发表了来自郑州大学史进进、刘军杰和张振中与团队的研究，构建了一种纳米药物递送系统，能精准定位于CRC部位，并有效穿透肠道黏液层和上皮屏障，实现药物在肿瘤中的高效释放。（@mildbreeze）

中国农大：用新型肠道靶向性载体递送辣椒素，改善细菌性肠炎

Biomaterials[IF:15.304]

① 用低甲氧基果胶（LMP）微凝胶包裹α-乳清蛋白纳米管（NT），构建一种靶向肠道的LMP-NT复合载体；② 用LMP-NT装载辣椒素（Cap），其中Cap通过疏水作用装载于NT中，而后被LMP包裹；③ LMP可保护NT/Cap抵达肠道，实现长效（12小时）的黏膜黏附，并响应肠道pH释放出NT/Cap，之后NT/Cap可穿透黏液层，进入肠绒毛上皮细胞，提高Cap的吸收和生物利用度；④ 小鼠口服LMP-NT/Cap可有效缓解沙门氏菌感染引起的肠炎，并维持肠道菌群稳态。

Intestinal-targeted nanotubes-in-microgels composite carriers for capsaicin delivery and their effect for alleviation of Salmonella induced enteritis
06-01, doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121613

【主编评语】辣椒素是源自辣椒的一种生物活性成分，具有抗菌和抗炎功效。然而，辣椒素的溶解度和生物利用度不高，还会对胃肠道造成刺激，限制了其在医疗中的应用。中国农业大学李媛团队近期在Biomaterials发表研究成果，构建了一种能装载辣椒素这类疏水的生物活性食品化合物的口服递送载体，可实现辣椒素的肠道靶向性递送，减少对胃肠道的刺激性，并发挥辣椒素康抗菌抗炎的作用，缓解沙门氏菌诱发的小鼠肠炎。（@mildbreeze）

大规模分析药物对人肠道菌群的潜在影响

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入4198名日本人，分析759种药物的使用情况和粪便菌群，揭示出单个药物与菌群组成和功能的大量关联，其中很多独立于疾病；② 多重用药者的肠道菌群中有更多的上消化道细菌和院内感染相关细菌，且菌群功能改变，短链脂肪酸代谢降低、细菌应激反应增加；③ 非抗生素药物和多重用药还与菌群的抗生素耐药基因增加相关；④ 分析243人两个时间点的粪便样本，揭示了开始和停止用药时菌群的变化和恢复，证实了横断面分析中发现的药物-肠菌相关性。

Population-level metagenomics uncovers distinct effects of multiple medications on the human gut microbiome
07-01, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.070

【主编评语】药物对肠道菌群的影响正得到越来越多的关注。Gastroenterology近期发表一项来自日本的大队列横断面研究，分析了759种药物与肠道菌群组成和功能的关联，其中超过70%的药物是此前的药物-菌群研究中未涉及的。该研究特别关注了多重用药对菌群的影响，并通过对其中一个子队列的纵向分析，揭示了用药情况与菌群动态变化的关系。这些发现为进一步研究药物-菌群互作以及菌群对药物疗效和毒性的影响，奠定了基础。（@mildbreeze）

抗生素损害早产儿的肠道菌群发育和功能

Microbiome[IF:16.837]

① 分析68名早产儿1-3周龄期间的133个粪便和253个皮肤宏基因组，分析产后暴露于抗生素对菌群的影响；② 在未使用抗生素的早产儿中（n=46），出生胎龄和产后周龄对菌群的成熟轨迹均有影响，但后者的作用更大；③ 出生后的抗生素暴露使菌群成熟轨迹发生逆转，影响菌群的组成和功能；④ 与未使用抗生素的早产儿相比，使用抗生素的早产儿在3周龄时，其菌群中的产丁酸菌（如梭菌属和布劳特氏菌属）丰度较低，且短链脂肪酸合成能力未明显升高。

Antibiotic exposure prevents acquisition of beneficial metabolic functions in the preterm infant gut microbiome
07-07, doi: 10.1186/s40168-022-01300-4

【主编评语】抗生素治疗对婴幼儿的肠道菌群建立和发育可造成不良影响，但对早产儿菌群的影响目前研究较少。Microbiome发表的这项研究对这一问题进行了探索，表明生命早期短暂的抗生素暴露，明显破坏了早产儿菌群的发育轨迹及其相应的功能能力。（@mildbreeze）

抗生素对代谢健康的影响，可能与肠道菌群携带的耐药基因有关

Gut Microbes[IF:9.434]

① 纳入56名超重/肥胖和糖代谢受损男性，根据肠菌中特定抗生素抗性基因或条件致病菌的存在情况进行分组；② 基线时万古霉素抗性基因vanB存在于60%个体中，基线时vanB阴性和阳性者的腹部皮下脂肪组织（AT）胰岛素敏感性，在万古霉素使用期间分别被改善和恶化；③ 万古霉素诱导的AT胰岛素敏感性改善，伴随AT中炎症通路的下调和细胞外基质重塑通路的富集；④ 在vanB阳性个体中，万古霉素使携带vanB基因的肠球菌和链球菌增多。

Fecal carriage of vanB antibiotic resistance gene affects adipose tissue function under vancomycin use
06-13, doi: 10.1080/19490976.2022.2083905

【主编评语】有研究表明，抗生素对代谢健康的影响存在个体化差异。Gut Microbes近期发表一项人体研究，分析了受试者对万古霉素干预的个体化反应。结果表明，受试者肠道菌群中携带万古霉素抗性基因vanB的情况，可能通过影响万古霉素干预后的肠道菌群变化，对受试者腹部皮下脂肪组织的胰岛素敏感性造成影响。（@mildbreeze）

郑钜圣+陈裕明+林旭：CD36基因多态性影响n-3 PUFA、肠道菌群及血脂的相互作用

Clinical Nutrition[IF:7.643]

① 本研究纳入两项中国队列共4786成人分析发现，CD36 rs1527483-GG携带者对高水平n-3 PUFA暴露的反应较好，n-3 PUFA暴露水平最高四分位相比最低四分位组参与者，血液HDL-C更高，TG更低；② 在rs1527483-GG携带者而非其他基因型中，较高的DHA暴露与微生物α多样性、Dorea属和Coriobacteriales Incertae Sedis属的相对丰度以及粪便丙酸水平的增加有关；③ 这些微生物特征与血脂、宿主胆汁酸和芳香族氨基酸的生物合成和代谢途径有关。

Interaction of n-3 polyunsaturated fatty acids with host CD36 genetic variant for gut microbiome and blood lipids in human cohorts
06-04, doi: 10.1016/j.clnu.2022.05.021

【主编评语】CD36是一种跨膜糖蛋白，可与多种配基相结合，它在体内的分布广泛，作为一种清道夫受体，CD36参与脂质的代谢。近期西湖大学生命科学学院郑钜圣、中山大学公共卫生学院陈裕明和中国科学院上海营养与健康所林旭作为共同通讯作者在Clinical Nutrition发表的一项研究表明，在CD36 rs1527483-GG携带者中，机体较高的n-3 PUFA水平与血脂及肠道微生物特征改善有关。这些发现强调了肠道微生物组在连接CD36基因多态性、n-3 PUFAs和血脂方面的潜在作用，为解释基因-饮食相互作用在心脏代谢健康中的重要性提供了证据。（@注册营养师陈彬林）

Nature子刊：肠上皮损伤修复中，芳香烃受体发挥关键作用

Nature Communications[IF:17.694]

① 在肠上皮中敲除AHR导致小鼠肠上皮的再生终止能力受损，再生标志物升高，而分化标志物降低，并且AHR的活性是配体依赖的；② 在敲除AHR的结肠类器官中也观察到一致的现象，这是由于Yap靶点被持续激活，导致再生过程无法终止；③ 机制上，AHR不仅限制Yap/Tead靶点的染色质可及性，还直接促进肠上皮分化基因（如Cdx2）以及抑制干性和修复相关基因（如Sox9和Myc），从而驱动损伤后的再生反应终止和促进肠上皮成熟/分化。

Cell-intrinsic Aryl Hydrocarbon Receptor signalling is required for the resolution of injury-induced colonic stem cells
04-05, doi: 10.1038/s41467-022-29098-7

【主编评语】芳香烃受体（AHR）是一个环境传感器，它整合微生物和饮食信号，影响肠道微环境中的生理过程，对结肠炎及其相关结直肠癌起保护性作用。肠上皮损伤后的快速组织再生对恢复肠屏障完整性有重要意义，然而该过程的失调（如再生修复过程无法终止）可能促进癌症的发生。Nature Communications发表的这项研究，在小鼠和类器官模型中发现，AHR是肠道损伤后再生反应正常终止的关键因素。（@mildbreeze）

Nature子刊：CCN1与整合素互作，调控肠干细胞增殖和分化

Nature Communications[IF:17.694]

① 小鼠中，在Lgr5+肠干细胞（ISC）中敲除CCN1会增强ISC增殖，增加ISC向分泌细胞的分化、减少向吸收性肠细胞分号，导致营养吸收不良；② 分析隐窝类器官表明，CCN1与整合素αvβ3/αvβ5结合，通过下游2条不同途径，分别调控ISC的分化和增殖；③ 一方面通过诱导NF-κB依赖性的Jag1表达，上调Notch信号以调控ISC分化；④ 另一方面通过促进Src介导的YAP活化，诱导Dkk1表达，下调Wnt信号以抑制ISC增殖；⑤ YAP也促进CCN1表达，二者形成调控回路。

CCN1 interacts with integrins to regulate intestinal stem cell proliferation and differentiation
06-03, doi: 10.1038/s41467-022-30851-1

【主编评语】隐窝底部的肠道干细胞（ISC）通过自我更新和分化之间的平衡促进了肠道稳态。Nature Communications发表的这项研究，揭示了一种调控ISC增殖和分化平衡的新机制。该研究表明，隐窝底部的分泌性基质蛋白CCN1与整合素αvβ3/αvβ5发生互作，通过其下游的2条不同通路，分别调控Notch和Wnt信号，从而调节ISC稳态。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，往、昔℡，注册营养师陈彬林，MD

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